国家食品药品监督管理局


关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国食药监注[2010]129号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　根据《药品注册管理办法》，为指导药物研究开发，国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》，现予印发，请参照执行。


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一○年四月一日


　　　　　　　　　　　　药物致癌试验必要性的技术指导原则

　　1.前言
　　致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。

　　2.历史背景
　　在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
　　自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
　　2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。

　　3.本指导原则的目的和适用范围
　　本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
　　确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
　　本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
　　鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。

　　4.进行致癌试验的考虑因素
　　4.1 期限和暴露量
　　预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月，可能连续用药达6个月。
　　某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物，一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统，也应考虑进行致癌试验。
　　除非有潜在致癌因素存在，短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
　　4.2 潜在致癌因素
　　如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素，可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素，因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示致癌的风险；（3）重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
　　4.3 适应症和患者人群
　　当特定适应症人群的预期寿命较短时（如2～3年之内），可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时，通常需要进行致癌试验。
　　4.4 给药途径
　　动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
　　4.5 全身暴露的程度
　　局部用药（如皮肤和眼科用药）可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验（通常用小鼠）。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
　　对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时，可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物，上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。
　　4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
　　经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。
　　对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验。
　　若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素，且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价：1）其生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。

　　5.附加试验的必要性
　　动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
　　6.进行致癌试验的时间安排
　　当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
　　对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市，尤其是没有满意的治疗方法时。


参考文献
（1）ICH，S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
（2）《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局，2007。
（3）《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2006。


辽宁省大连市人民政府


大连市城镇廉租住房保障办法


（2008年5月26日大连市人民政府令第96号公布；根据2012年9月29日大连市人民政府令第122号《大连市人民政府关于修改<大连市城镇廉租住房保障办法>的决定》修正）



　　第一条　为完善廉租住房制度，解决城镇低收入家庭的住房困难，根据国家有关规定，结合本市实际，制定本办法。
　　第二条　大连市行政区域内城镇低收入住房困难家庭的廉租住房保障及监督管理，适用本办法。
　　前款所称低收入住房困难家庭，是指享受城市居民最低生活保障待遇，住房面积低于政府公布的低收入家庭住房困难标准的家庭。
　　第三条　大连市房产行政主管部门负责全市廉租住房保障管理工作，并直接负责中山区、西岗区、沙河口区、甘井子区的廉租住房保障工作；其他区和县（市）房产行政主管部门负责本行政区或管理范围内的廉租住房保障工作，具体工作由住房保障机构实施。
　　发展改革、民政、财政、建设、规划、地税、公安等部门和街道办事处、镇人民政府，按照各自职责，负责与廉租住房保障有关的工作。
　　街道办事处、镇人民政府应当安排专人负责廉租住房受理、审核等工作。
　　第四条　廉租住房保障工作的目标、措施纳入国民经济与社会发展规划和住房建设规划，并向社会公布。
　　第五条　廉租住房保障实行货币补贴和实物配租等相结合，以货币补贴为主的方式。
　　前款所称货币补贴是指由政府向城镇低收入住房困难家庭发放租赁住房补贴，由其自行承租住房的保障方式；所称实物配租是指由政府向城镇低收入住房困难家庭提供住房，并按规定收取租金，主要面向孤、老、病、残等特殊困难家庭和其他急需救助家庭的保障方式。
　　第六条　采取货币补贴方式的，补贴额度为城市低收入住房困难家庭现住房面积与保障面积标准的差额乘以每平方米租赁住房补贴标准。
　　第七条　采取实物配租方式的，配租面积为低收入住房困难家庭现住房面积与保障面积标准的差额，每个家庭只能租赁一套与其家庭人口相适应的廉租住房。
　　实物配租住房租金，原住房为本家庭私有房屋的，为配租住房与原住房的面积差额乘以每平方米配租租金；原住房为直管公房或者无自有住房的，为配租住房的面积乘以每平方米配租租金。
　　第八条　低收入家庭住房困难标准、廉租住房保障标准、每平方米租赁补贴或者实物配租租金标准，由市或区（市）县政府根据社会经济发展水平、居民收入和住房情况等因素另行制定，并向社会公布。
　　第九条　廉租住房保障资金采取多种渠道筹措，资金来源主要包括：
　　（一）年度财政预算安排的廉租住房保障资金；
　　（二）提取贷款风险准备金和管理费用之后的住房公积金增值收益的余额；
　　（三）土地出让净收益中安排的廉租住房保障资金；
　　（四）廉租住房租金收入；
　　（五）社会捐赠和其他渠道筹措的资金。
　　土地出让净收益用于廉租住房保障资金的比例，不得低于百分之十。
　　按本条第一款规定筹措的资金，应专户储存、专款专用，并接受财政部门的监督管理。
　　第十条　实物配租的廉租住房来源主要包括：
　　（一）政府新建、收购的住房；
　　（二）腾空、改建的公有住房；
　　（三）接受社会捐赠的房屋；
　　（四）其他方式筹集的房屋。
　　第十一条　筹集廉租住房可享受下列优惠政策：
　　（一）收购房屋用于廉租住房的，免收交易手续费；
　　（二）收购房改房、经济适用住房（含安居解困住房）用于廉租住房的，免收土地出让金或相当于土地出让金价款；
　　（三）对新建廉租住房，免征城市基础设施配套费等各种行政事业性收费和政府性基金，给予相应的金融支持，并按国家有关规定给予相应的税收支持。
　　第十二条　新建廉租住房单套建筑面积控制在五十平方米以内，主要在经济适用住房、普通商品房小区中配建，也可适当集中建设。
　　经济适用住房、普通商品房小区中配建廉租住房的，应当在用地规划、国有土地划拨决定书或者国有土地使用权出让合同中明确廉租住房配建数量、布局、套型、建设标准以及建成后移交或回购事项。
　　在普通商品房小区中配建的廉租住房，应当在其建筑面积中明确按规范配建的公建等建筑面积。
　　第十三条　廉租住房建设用地采取划拨方式供应。土地供应计划中应当优先安排廉租住房建设用地，并在申报年度用地指标时单独列出。
　　第十四条　廉租住房保障实行申请、审核、公示、轮侯、年度复核制度。
　　第十五条　符合下列条件的家庭，可以申请廉租住房保障：
　　（一）具有本市城镇户口；
　　（二）享受城市居民最低生活保障待遇；
　　（三）家庭人均住房面积（包括申请之日起前五年交易或者拆迁的住房面积）低于政府公布的低收入家庭住房困难标准。
　　家庭人均住房面积按照民政部门认定的家庭成员分摊家庭成员所有住房面积确定。
　　家庭成员离异的，离异时间需满两年方可申请廉租住房保障。
　　已经享受其他住房保障待遇的家庭，不能申请廉租住房保障。
　　第十六条　申请廉租住房保障，应当提供下列材料：
　　（一）最低生活保障证；
　　（二）家庭住房状况的证明材料；
　　（三）家庭成员身份证和户口簿；
　　（四）住房保障机构规定的其他证明材料。
　　申请人为无民事行为能力人或者限制民事行为能力人的，由其监护人代为申请，并提交能够证明监护关系的相关材料。
　　第十七条　申请廉租住房保障，按照下列程序办理：
　　（一）持第十六条规定的材料，向户籍所在地街道办事处或者镇人民政府提出书面申请。
　　（二）街道办事处或者镇人民政府自受理申请之日起三十日内提出初审意见、张榜公示，并将初审意见和申请材料一并报送住房保障机构。
　　（三）住房保障机构自收到街道办事处或者镇人民政府报送的材料之日起十五日内提出复核意见，符合规定条件的，在申请人户籍所在街道办事处或者镇人民政府予以公示，申请人户籍与居住地不一致的，还应在居住地所在街道办事处或者乡镇人民政府公示，，公示期限为十五日；不符合规定条件的，书面通知申请人，并说明理由。
　　（四）公示期满，对公示无异议或者异议不成立的，住房保障机构予以登记，并书面通知申请人。
　　（五）住房保障机构根据工作计划及资金、房源情况，按照申请人住房困难程度、申请登记顺序以及申请的保障方式实行补贴或者轮候配租，并向社会公开。
　　（六）住房保障机构与享受租赁补贴的申请人签订租赁住房补贴协议，与轮候到位的享受实物配租的申请人签订住房租赁合同。
　　申请人对初审、审核和轮候安排意见有异议的，可以向住房保障机构或者房地产行政主管部门申诉。
　　第十八条　签订租赁住房补贴协议应当明确租赁住房补贴额度、停止发放租赁住房补贴的情形等内容；签订住房租赁合同应当明确房屋自然状况、租金、租期、停止配租情形以及违约责任等内容。
　　第十九条　住房保障机构应当按户建立廉租住房档案，并会同街道办事处或者镇人民政府采取定期走访、抽查等方式，及时掌握城市低收入住房困难家庭的人口、收入及住房变动等有关情况。市及区（市）县民政部门应当配合作好相关工作。
　　第二十条　已领取租赁住房补贴或者配租廉租住房的家庭，应当按年度向所在地街道办事处或者镇人民政府申报家庭人口、收入及住房等变动情况。街道办事处或者镇人民政府应当对申报情况进行核实、张榜公示，并将申报情况及核实结果报送住房保障机构。
　　经年度复核不符合廉租住房保障条件的家庭，由住房保障机构告知取消其保障资格，并停止发放租赁住房补贴或者通知承租人退回承租的房屋。
　　第二十一条　承租廉租住房的家庭不得将所承租的廉租住房转借、转租或者改变用途。
　　第二十二条　承租廉租住房的家庭违反第二十一条规定或者有下列行为之一的，应当退回承租住房：
　　（一）无正当理由连续六个月以上未在所承租的住房居住的；
　　（二）无正当理由累计六个月以上未交纳住房租金的。
　　承租廉租住房的家庭不退回住房的，符合承租公共租赁住房条件的，办理承租公共租赁住房手续；不符合承租公共租赁住房条件的，由房产行政主管部门或者其委托住房保障机构责令六个月内退回住房，退房期间按照市场价格计算房租，逾期不退回的，依法申请人民法院强制执行。
　　第二十三条　任何单位和个人有权对违反本办法规定的行为进行检举和控告。
　　第二十四条　城市低收入住房困难家庭隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请廉租住房保障的，不予受理，由房地产行政主管部门或由其委托住房保障机构给予警告。
　　第二十五条　对以欺骗等不正当手段，取得街道办事处、镇人民政府或者住房保障机构初审、审核同意意见的，由房产行政主管部门或由其委托住房保障机构给予警告；对已经登记但尚未获得廉租住房保障的，取消其登记；对已经获得廉租住房保障的，责令其退还已领取的租赁住房补贴，或者退出实物配租的住房并按市场价格交纳租赁期间的租金。
　　第二十六条　房产行政主管部门和住房保障机构工作人员滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊的，依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
　　第二十七条　对承租公有住房的城镇低收入家庭，可以参照本办法有关规定，适当发放住房保障面积标准范围内的租金补贴。
　　第二十八条　本办法自2008年7月1日起施行。2001年10月8日大连市人民政府发布的《大连市城镇廉租住房管理办法》（市政府令第14号）同时废止。